Die vierte Staffel schließt unmittelbar ans Ende der dritten an. Nachdem Charlie seine finale Warnung vor seinem Tod an Desmond überbracht hat, macht sich Zweifel unter den Überlebenden breit. Daraufhin teilt sich die Gruppe: Der Teil der Überlebenden, der auf Rettung hofft, bleibt unter Jacks Führung zurück, während Locke die Gruppe anführt, die den Frachterleuten skeptisch gegenübersteht. Dieser Gruppe schließen sich unter anderem Sawyer, Hurley, Claire und Ben an, welche sich zur ehemaligen Siedlung der Anderen begeben. In derselben Nacht muss ein weiterer Hubschrauber des Frachters auf der Insel notlanden. An Bord befinden sich vier Passagiere: Frank Lapidus, der Pilot (der ursprünglich auch Flug 815 fliegen sollte), der Spiritualist Miles Straume, die Anthropologin Charlotte Lewis und der Physiker Daniel Faraday. Charlotte gerät dabei in die Hände von Lockes Truppe. Schnell stellt sich heraus, dass die Rettung der Überlebenden nicht das primäre Ziel der Besatzung des Kahana-Frachters ist. Sie wollen Benjamin Linus fassen und Forschungen auf der Insel anstellen. Nachdem Sayid Charlotte bei Locke gegen Miles ausgetauscht hat, fliegt er zusammen mit Desmond zum Frachter. Unterwegs geraten sie in eine Art Sturm, bei welchem Desmonds Bewusstsein anfängt, unkontrolliert zwischen den Jahren 1996 und 2004 hin- und herzuspringen. Mit Hilfe von Daniel kann Desmond die Zeitsprünge beenden, indem er seine große Liebe Penny vom Frachter aus anruft. Daniel fühlt sich durch diese Ereignisse in seiner Theorie bestätigt, dass die Insel eine Art Zeitanomalie besitzt. Auf dem Frachter erläutert der Kapitän Desmond und Sayid, dass er von Charles Widmore, Pennys Vater, beauftragt wurde, nach der Insel und speziell Benjamin Linus zu suchen. Später erfährt der Zuschauer, dass Widmore einst, wie Ben, ebenfalls Anführer der Anderen gewesen ist, bis dieser durch Ben von der Insel verbannt wurde, um sich dessen Stellung greifen zu können. Seither sind Linus und Widmore erbitterte Feinde und Widmore auf der Suche nach der Insel, um dorthin zurückkehren zu können. Linus und Widmore beschuldigen sich gegenseitig, den Flugzeugabsturz der Oceanic 815, weit entfernt von der eigentlichen Absturzstelle, originalgetreu für die Öffentlichkeit und Medien inszeniert zu haben, um den echten Absturz zu vertuschen. Ben verrät Locke, dass er einen Spion an Bord der Kahana eingeschmuggelt hat. Es ist, wie Sayid und Desmond feststellen, Michael Dawson, der die Insel einst mit seinem Sohn Walt verlassen hat und nun im Auftrag von Ben unter dem falschen Namen Kevin Johnson die Crew auskundschaften und das Schiff sabotieren soll, um somit die anderen Überlebenden zu retten. Michael findet dadurch auch heraus, dass sich an Bord eine Söldnertruppe unter der Führung des brutalen Martin Keamy befindet. Die Söldnertruppe begibt sich kurze Zeit später zur Insel, um Ben gefangen zu nehmen und um, laut Ben, danach alle anderen Überlebenden zu töten. Unterwegs tötet die Truppe Rousseau und Karl, den Freund von Rousseaus Tochter Alex, die sofort in Gefangenschaft gerät und Keamy als Geisel dient. Bei dem anschließenden Angriff der Söldner auf die Baracken werden viele der Überlebenden getötet und schließlich Alex als Druckmittel eingesetzt, um ihren Ziehvater Ben zur Aufgabe zu bewegen. Als dieser sich weigert, muss er mit ansehen, wie Alex vor seinen Augen exekutiert wird. In wütender Verzweiflung ruft Ben das Rauchmonster herbei, das die Truppe vorerst zurückschlagen kann. Während Sawyer, Miles sowie Claire mitsamt Baby Aaron sich darauf wieder zum Strand aufmachen, gehen Ben, Locke und Hurley in den Dschungel auf die Suche nach Jacobs Hütte, um Jacob nach Rat angesichts der Bedrohung zu fragen. Unterwegs verliert die Gruppe unter Sawyers Führung Claire, die eines Nachts ihren Vater Christian Shephard mit Aaron auf dem Arm friedlich am Lagerfeuer sitzend sieht. Als Locke die Hütte findet, findet er darin wiederum Christian Shephard vor, der vorgibt, im Auftrag Jacobs zu sprechen. Claire befindet sich ebenfalls in der Hütte. Christian rät Locke, die Insel zu „bewegen“. Im Zuge dessen machen sich Ben, Hurley und Locke auf zu einer weiteren DHARMA-Station, Die Orchidee, mit deren Hilfe sie das erreichen wollen. Wieder auf dem Frachter, erzwingt Keamy das „zweite Protokoll“, mit dem Ziel, Ben um jeden Preis zu fangen und alle Zeugen zu beseitigen. Er zwingt Frank Lapidus, die Söldner wieder zur Insel zu fliegen. Zuvor platziert Keamy Sprengstoff auf dem Frachter, welcher mit einem Pulsmesser an seinem Arm verbunden ist. Keamys Tod würde somit automatisch zur vollständigen Explosion des Frachters führen, womit er wieder ein Druckmittel in der Hand hat. Sayid gelingt es unterdessen, zum Strand zurückzukehren, wo Daniel und Juliet damit beginnen, die Gestrandeten nach und nach auf den Frachter zu transportieren. Sun, Jin und Aaron sind dabei die Ersten. Jack und Sawyer hingegen machen sich wieder auf in den Dschungel, um Hurley zurückzuholen, der sich noch bei Locke und Ben befindet. Sayid und Kate folgen ihnen, werden aber kurzzeitig von den Anderen, jetzt unter Richard Alperts Führung, gefangen genommen. Die Gruppe um Ben, Locke und Hurley erreicht die Orchidee, die aber bereits von Keamy und seinen Leuten bewacht wird. Ben beauftragt Locke damit, die Station zu benutzen, bevor er sich Keamy ergibt und von diesem zum Hubschrauber gebracht wird. Richard und den Anderen gelingt es daraufhin mit Hilfe von Kate und Sayid, Ben zu befreien und scheinbar alle Söldner zu töten. Kate und Sayid werden als Belohnung freigelassen. Jack und Sawyer kommen schließlich ebenfalls oberhalb der Station an, wo sie auf Hurley und Locke treffen. Locke bittet Jack angesichts der Besonderheit der Insel, im Falle einer erfolgreichen Rettung in der Öffentlichkeit über die Geschehnisse und die restlichen Überlebenden zu schweigen. Jack lässt sich aber zunächst nicht darauf ein. Kurz darauf fliegen Jack, Kate, Hurley, Sawyer und Sayid zusammen mit Frank Richtung Frachter, wobei sie aufgrund eines Lecks mit Treibstoffmangel zu kämpfen haben. Sawyer springt daraufhin auf halbem Wege aus dem Hubschrauber und schwimmt zur Insel zurück, um den anderen ihre Chance, die Insel zu verlassen, gewähren zu können. Zur selben Zeit fahren Ben und Locke zusammen mit einem Aufzug hinunter in die Orchidee, wo sie erfahren, dass es sich dabei um eine Einrichtung für Experimente mit Zeit- und Raum-Teleportation auf der Insel handelt. Dabei werden sie jedoch von Keamy überrascht, der noch immer am Leben ist. In einem Anfall von Rache tötet Ben Keamy und nimmt dabei in Kauf, dass durch Keamys Pulsmesser der Frachter explodiert. Michael und Jin haben zuvor verzweifelt versucht, die Bombe zu entschärfen, doch vergeblich. Immerhin können sie die Explosion mit flüssigem Stickstoff so lange aufhalten, dass der Hubschrauber gerade noch landen, tanken, die meisten Gefährten aufnehmen und wieder starten kann. Nur Michael und Jin schaffen es nicht mehr und verschwinden im Feuerball der Explosion, während Frank mit Jack, Kate, Aaron, Sun, Desmond, Hurley und Sayid an Bord versuchen muss, zur Insel zurückzufliegen. In der Orchidee trifft Ben mittlerweile einige finale Vorkehrungen und empfiehlt Locke, die Station zu verlassen. Da wo Ben hingehe, um die Insel zu bewegen, gäbe es kein Zurück mehr. Stattdessen soll Locke zu den Anderen gehen und ihr neuer Anführer werden. Ben kriecht schließlich in eine Höhle, in der sich ein großes, altes, vereistes Holzrad befindet. Mit viel Mühe kann Ben es drehen und somit in Kraft setzen. Daraufhin beginnt auf der ganzen Insel ein seltsames Vibrieren, und ein grell-weißes Licht leuchtet auf. Vom Hubschrauber aus können die Insassen erkennen, wie die Insel in diesem grellen Licht augenblicklich verschwindet. Unfähig, irgendwo zu landen, muss Frank eine Notwasserung im Ozean vornehmen. Die Abgestürzten schaffen es, sich auf ein Rettungsfloß zu begeben. Als sie dort bereits für unbestimmte Zeit im offenen Meer umhertreiben, werden sie schließlich von einem Schiff entdeckt und aufgenommen. Das Schiff gehört Penny Widmore, die Desmond über dessen Telefonanruf geortet hat. Jack beschließt, wie von Locke gewollt, zum Wohle aller Beteiligten und der Leute, die auf der Insel zurückgelassen wurden, über die Geschehnisse nach dem Absturz zu lügen. Penny hilft ihnen dabei und liefert Jack, Kate, Sayid, Hurley, Aaron und Sun eine Woche später vor der indonesischen Küste ab. Die sechs Überlebenden spielen nun die Rolle der einzigen sechs Überlebenden des Fluges Oceanic 815, der angeblich vor Indonesien abgestürzt ist. In der parallel verlaufenden Zukunftshandlung dieser Staffel sieht man, wie es den Überlebenden, die in der Öffentlichkeit als Oceanic Sechs bezeichnet werden, nach ihrer vermeintlichen Rettung ergeht. In einer Pressekonferenz und einer Gerichtsverhandlung wird eine Lügengeschichte erzählt, nach der alle restlichen Überlebenden umgekommen sein sollen. Oceanic zahlt den Überlebenden eine enorme Entschädigung. Hurley ist anfangs glücklich, wird allerdings zusehends von Erscheinungen und Wahnvorstellungen heimgesucht. Unter anderem erscheint ihm der tote Charlie und bittet ihn, zur Insel zurückzukommen. Hurley wird wieder in seine alte Anstalt eingewiesen, wo sein Geisteszustand sichtlich instabiler wird. Sun hingegen bekommt ihr Kind von Jin, mit dem sie auf der Insel schwanger geworden war, und trauert nach wie vor um ihren Mann. Sie kauft von der Entschädigung große Teile der Firma ihres Vaters und kontaktiert Charles Widmore, da sie, in ihren Augen, beide gemeinsame Interessen hinsichtlich Benjamin Linus hätten. So trägt Ben in ihren Augen die Mitverantwortung für die Explosion auf dem Frachter, bei der Suns Ehemann anscheinend ums Leben kam. Kate gibt Aaron als ihren leiblichen Sohn aus und kann so einer Haftstrafe entkommen. Sayid heiratet endlich seine große Liebe Nadia, die allerdings kurze Zeit später ermordet wird. Bei deren Beerdigung trifft Sayid auf Ben, der die Insel zwangsweise durch die Verlagerung verlassen musste. Ben scheint Beweise zu haben, dass Widmore für Nadias Tod verantwortlich ist. Daraufhin wird Sayid Bens Auftragskiller und tötet eine Reihe von Ben als mitverantwortlich deklarierte Menschen. Ferner sucht Ben Charles Widmore persönlich auf und kündigt ihm den Mord an dessen Tochter Penny an. Jack kann anfangs gut mit der Lüge leben, kommt sogar im realen Leben mit Kate zusammen, will sie heiraten und für seinen Neffen Aaron sorgen. Doch die Vergangenheit lässt Jack nicht los; so hat er mehrfach Visionen von seinem Vater Christian. Er fängt an, Kate zu misstrauen, und verfällt Tabletten und Alkohol. Dies gipfelt wiederum in dem am Ende der dritten Staffel gezeigten Flashforward, der nun vom Zuschauer zeitlich einige Jahre nach dem Absturz eingeordnet werden kann. Die letzten Szenen der vierten Staffel schließen somit unmittelbar an die letzten Szenen des dritten Staffelfinales an. Es stellt sich heraus, dass ein gewisser Jeremy Bentham fast alle Oceanic Sechs aufgesucht hat und sie überreden wollte, wieder auf die Insel zurückzukehren. Bentham stirbt dabei jedoch auf bisher ungeklärte Weise. Da niemand außer Jack zurück zur Insel will, fährt dieser nachts verzweifelt und völlig betrunken zurück zu jenem Sarg und öffnet ihn. Dabei trifft er auf Ben, der ihm sagt, dass es enorm wichtig sei, dass nicht nur er, sondern auch alle anderen, inklusive der Leiche Benthams, zur Insel zurückkehren. Da Jack sich außerstande sieht, die anderen zu überzeugen, bietet sich Ben an, ihm mit einigen Ideen zu helfen. In der letzten Einstellung der Staffel kann man schließlich sehen, dass der verstorbene Jeremy Bentham niemand geringerer als John Locke ist.